¿Podremos curar la COVID-19 engañando al virus?

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Begoña Sanz Echevarría y Gorka Larrinaga Enbeita, fisiólogos de la Universidad del País Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea, explican hoy una estrategia novedosa que consiste en engañar al virus, tenderle una trampa para evitar que infecte a las células humanas.

La propuesta se está probando en pacientes con COVID-19 en un ensayo clínico. Si funcionara, supondría un gran avance en la lucha contra la enfermedad y abriría un nuevo campo en las terapias contra otros virus.

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Como otros virus de la familia de los coronavirus, el SARS-CoV-2 posee un halo, una corona que lo rodea. En esta corona existe una proteína con forma de espiga (spike, en inglés), la proteína S, que se une a los receptores de nuestras células para infectarlas. Esto significa que la proteína S es la llave que usa el virus para entrar en nuestras células. Por eso muchos laboratorios que trabajan en la vacuna contra la COVID-19 han elegido esta proteína como diana, con el objetivo de impedir que el virus pueda hacer uso de su llave. Sin embargo, hay otras investigaciones que plantean estrategias complementarias para luchar contra la enfermedad. Porque, ¿y si la solución estuviera en la cerradura?

A principios del siglo XXI tuvo lugar una epidemia de Síndrome Respiratorio Agudo (SARS) causada por otro coronavirus, el SARS-CoV, primo-hermano del actual SARS-CoV-2. Todo lo aprendido sobre aquel virus está siendo importante para entender mejor la COVID-19.

La principal coincidencia es que las llaves de ambos virus utilizan como cerradura la proteína ACE2. Sin embargo, la llave del SARS-CoV-2 entra con más facilidad en la cerradura, por así decirlo. Y por tanto, abre la “puerta” y se adentra en la célula con mayor éxito. De ahí que la probabilidad de infección y de propagación de la COVID-19 sea mucho mayor que la del SARS. De hecho, esta es una de las razones por la que SARS-CoV-2 ha originado una pandemia: su facilidad para entrar en nuestras células.

La ACE2 es la cerradura

Conocer la localización de la cerradura (la ACE2) en nuestros tejidos también nos está ayudando a comprender la enfermedad. Los alvéolos pulmonares se asemejan a racimos de uvas, y tienen en total una superficie aproximada de 75 m² . En toda esta superficie nos podemos encontrar múltiples cerraduras de entrada del virus en nuestro organismo. De ahí que le cueste tan poco infectarnos.

Otro tejido con gran superficie y presencia de la ACE2 es la mucosa intestinal, lo que explicaría que un tercio de los pacientes presenten trastornos digestivos. Además, esta proteína también es abundante en los riñones, los vasos sanguíneos, el sistema nervioso y otros tejidos.

La ubicuidad de la ACE2 en nuestro organismo podría ser una de las razones de la aparición de los variopintos síntomas que se han descrito en los enfermos de COVID-19.

La ACE2, el RAS y los antihipertensivos

La proteína ACE2 es una de las enzimas clave del Sistema Renina Angiotensina (RAS). De forma clásica, el RAS se ha descrito como un sistema hormonal que regula la tensión arterial. Pero hoy en día se sabe que, además, regula el crecimiento celular, los procesos de inflamación, coagulación y cicatrización (fibrosis).

En la siguiente figura se muestran los dos ejes principales de este sistema (el de la ACE y el de la ACE2), que en condiciones fisiológicas se encuentran en un equilibrio dinámico. Por ejemplo, el eje de la ACE incrementa la tensión arterial, mientras que el de la ACE2 la disminuye. Y por esta razón, muchos pacientes hipertensos toman a diario inhibidores de la ACE como medicación.

Esquema resumido del Sistema Renina Angiotensina (RAS). La enzima convertidora de angiotensina (ACE) es el elemento más conocido del RAS. Su acción catalítica produce angiotensina II (AngII) a partir de angiotensina I (AngI). La AngII es una hormona que desarrolla su acción uniéndose al receptor AT1 que se encuentra en la membrana plasmática de diferentes células del organismo. Su acción fisiológica más conocida es el aumento de la tensión arterial porque induce vasoconstricción. Además, este eje ACE/AngII/AT1 provoca el incremento de señales proinflamatorias y de fibrosis en los pulmones y estimula la coagulación. La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), transforma la AngII en angiotensina 1-7 (Ang1-7), que ejerce su acción a través del receptor Mas. La acción mediada por el eje ACE2/Ang1-7/Mas reduce la tensión arterial por vasodilatación e induce señales antiinflamatorias, antifibróticas y antitrombóticas. En condiciones fisiológicas, estos dos ejes se encuentran en un equilibrio dinámico. Author provided

Cuando comenzó la pandemia, se especuló sobre la mayor susceptibilidad a la infección en aquellos pacientes que tomaban inhibidores de ACE en su tratamiento para la hipertensión. Hoy en día se ha desechado tal hipótesis, y parece que en la sintomatología más grave este tipo de tratamientos podrían ser, incluso, beneficiosos.

La COVID-19 y el desequilibrio del RAS

Es posible que tanto la inflamación pulmonar grave como la cicatrización descontrolada posterior del pulmón dañado (fibrosis pulmonar) o los procesos trombóticos que se han descrito en la COVID-19 estén asociados a desequilibrios del RAS. En la medida en la que, en condiciones fisiológicas, el eje de la ACE promueve señales que llevan a la inflamación, a la fibrosis y a la coagulación, el de la ACE2 tiene la acción contraria.

El Sistema Renina Angiotensina (RAS) en el progreso de la Covid-19. SARS-Cov-2 es capaz de infectar los tejidos mediante la unión de su proteína S (la llave) a la proteína ACE2 que se encuentra en la membrana celular (la cerradura). Según la enfermedad va progresando, los virus nuevos se unen a más moléculas de ACE2 de la membrana y vuelven a entrar en las células. En este proceso de entrada, se internaliza tanto el virus como la ACE2. Como consecuencia de la repetición de este ciclo, la presencia de ACE2 en el exterior celular va disminuyendo y se rompe el equilibrio entre los dos ejes del RAS (ACE/AngII/AT1 y ACE2/Ang1-7/Mas), lo que podría agravar la enfermedad. Author provided

Como ocurre en la enfermedad provocada por del SARS-CoV, se cree que, en el caso de la COVID-19, cuando el virus entra en la célula lo hacen también la llave (proteína S) y su cerradura (ACE2). Eso implicaría que, a medida que progresa la enfermedad, la presencia de ACE2 en la superficie de nuestras células disminuiría al entrar en la célula junto con el virus. Como consecuencia, se produciría un desequilibrio en el RAS, aumentando el riesgo de inflamación pulmonar grave, formación de coágulos y secuelas pulmonares debidas a la fibrosis.

Si engañamos al virus, ACE2 podría ser la llave para la cura

Con toda esta información, algunos grupos de investigación punteros han propuesto una estrategia de engaño. A saber: inyectar moléculas de ACE2 libres en la sangre para que el virus se quede unido a ellas en vez de a nuestros receptores celulares. Así, podríamos neutralizar la infección y, además, evitaríamos el desequilibrio en el RAS.

Tratamiento de la Covid-19 con ACE2 recombinante. Investigaciones básicas en organoides han demostrado que la proteína ACE2 recombinante humana es capaz de neutralizar el virus y hacer que pierda la capacidad de infección. Los resultados de los ensayos clínicos demostrarán si esta estrategia es capaz de frenar la progresión de la enfermedad. Author provided

Esta estrategia ha tenido resultados positivos en modelos organoides (estructuras celulares tridimensionales), y se está probando ya en pacientes con COVID-19 en un ensayo clínico. Un resultado positivo supondría un gran avance en la lucha contra esta enfermedad y abriría un nuevo campo en las terapias contra otros virus que amenazan nuestra salud.

Este artículo se publicó en su versión original en euskera en Zientzia Kaiera, el 10 de junio de 2020.